![[personal profile]](https://www.dreamwidth.org/img/silk/identity/user.png){kind=small}
healthy_back Содержание https://healthy-back.dreamwidth.org/412990.html
Назад: https://healthy-back.dreamwidth.org/413620.html
19. Связь ПНП (ANP) с оксидом азота
И ПНП (ANP), и окись азота (NO) используют для своих эффектов cGMP (Cyclic guanosine monophosphate, cGMP, Циклический гуанозинмонофосфат, цГМФ) [104 Panayiotou CM, Baliga R, Stidwell R, Taylor V, Singer M and Hobbs AJ [2010] Resistance to endotoxic shock in mice lacking natriuretic peptide receptor‐A. Br J Pharmacol 160: 2045‐2054.], и в настоящее время не известно никаких других веществ, которые использовали бы эту систему вторичных посредников.
Поэтому это обсуждение не будет полным без посвещения части его окиси азота. То, что известно о NO, добавляет ещё одно измерение к тому, что мы можем сказать о ПНП (ANP) и обоснованности уже предложенных выше аргументов относительно взаимоотношений между ССВДП/УАРС/UARS и функциональными соматическими синдромами.
На рис. 3 показано, что оба натрийуретический пептид и окись азота активируют гуанилил-циклазные ферменты для запуска производства cGMP (Cyclic guanosine monophosphate, cGMP, Циклический гуанозинмонофосфат, цГМФ) и затем белковой киназы G, которая опосредует многие из нисходящих эффектов этого каскада [105. http://cgmp.blauplanet.com/path.html [2007] Dr. Luis Agullo December 28, 2007 Cyclic GMP Site, accessed June 13, 2011].
Пигготт и др. показали, что несмотря на то, что ПНП (ANP) и NO используют один и тот же путь Вторичных посредников, эти сигналы cGMP могут быть разделены в пространстве в клетке таким образом, что действия ПНП (ANP) против NO не всегда одинаковы в данной клетке, что объяснило бы некоторые из их уникальных воздействий [106 Piggott LA, Hassell KA, Berkova Z, Morris AP, Silberbach M and Rich TC [2006] Natriuretic peptides and nitric oxide stimulate cGMP synthesis in different cellular compartments. J Gen Physiol 128: 3‐14.].
Энзимы Гуанилил Циклазы (GC), преобразующие GTP (Guanosine triphosphate) в cGMP (Cyclic guanosine monophosphate, cGMP, Циклический гуанозинмонофосфат, цГМФ), считаются 1) мембранно-связанными формами, активирующимися пептидами и 2) цитозолическими формами, активирующимися NO.
Некоторые последние данные также указывают на то, что Гуанилил Циклазы (GC), активированные NO, также могут быть связаны с мембранами.
Котло и др. продемонстрировали, что Гуанилил Циклаза (GC), активированная мембранно-связанным NO, и Гуанилил Циклаза (GC), активированная ПНП (ANP), взаимодействуют. Их результат показывает увеличение производства цГМФ (cGMP), стимулированного ПНП (ANP), в клетках, в которых NO-GC рецептор был усилен, а также снижение того же производства цГМФ (cGMP), стимулированного ПНП (ANP), в клетках, в которых NO-GC рецептор был подавлен.
Они пришли к выводу, что их исследование предполагает возможность того, что существуют "переговоры" между рецепторами ПНП (ANP) и NO, т.к. из их экспериментов следует, что NO рецепторы задействованы в передаче сигналов ПНП (ANP). [107 Kotlo KU, Rasenick MM and Danziger RS [2010] Evidence for cross‐talk between atrial natriuretic peptide and nitric oxide receptors. Mol Cell Biochem 338: 183‐189.].
Эксперименты Уильяма и др. привел к выводу, что эффекты ПНП (ANP) опосредованы NO [108 William M, Hamilton EJ, Garcia A, Bundgaard H, Chia KK, Figtree GA and Rasmussen HH [2008] Natriuretic peptides stimulate the cardiac sodium pump via NPR‐C‐coupled NOS activation. Am J Physiol Cell Physiol 294: C1067‐C1073.], и Elesgaray и др. показали, что ПНП (ANP) активирует эндотелиальную NOS.
(nitric oxide synthase, синтаза окиси азота https://en.wikipedia.org/wiki/Nitric_oxide_synthase, https://ru.wikipedia.org/wiki/%D0%A1%D0%B8%D0%BD%D1%82%D0%B0%D0%B7%D0%B0_%D0%BE%D0%BA%D1%81%D0%B8%D0%B4%D0%B0_%D0%B0%D0%B7%D0%BE%D1%82%D0%B0) [109 Elesgaray R, Caniffi C, Ierace DR, Jaime MF, Fellet A, Arranz C and Costa MA [2008] Signaling cascade that mediates endothelial nitric oxide synthase activation induced by atrial natriuretic peptide. Regul Pept 151: 130‐134.].
Коста и др. недавно исследовали окись азота как посредник сердечно-сосудистых воздействий ПНП (ANP) у крыс, и обнаружили, что внутривенное введение ПНП (ANP) повышало воздействие NO и синтазы окиси азота (NOS). Это повышение воздействия включало NPR‐C (natriuretic peptide receptor, натрийуретический пептидный рецептор) в предсердиях, желудочеке и аорте, в то время как в желудочке и аорте в нём также принимали участие рецепторы NPR-A и B [110. Costa MA, Elesgaray R, Caniffi C, Fellet A, MacLaughlin M and Arranz C [2010] Role of nitric oxide as a key mediator on cardiovascular actions of atrial natriuretic peptide in spontaneously hypertensive rats. Am J Physiol Heart Circ Physiol 298: H778‐H786].
Эти результаты продемонстрировали, что активация рецепторов NPR пептидами ПНП (ANP) приводит к производству NO через NOS.
Панайотоу и др. изучали роль натрийуретмческих пептидов при сердечно-сосудистой дисфункции, наблюдаемой при эндотоксическом шоке, при котором полагают, что сосудистая дисфункция опосредована чрезмерным производством NO путём введения побуждающего NOS (iNOS).
При эндотоксическом шоке уровни натрийуретических пептидов повышены и коррелируют с сердечно-сосудистой дисфункцией. Авторы воспользовались тем, что и NO, и натрийуретические пептиды используют рецепторы гуанилатциклазы и использовали мышей, у которых не было одного типа ПНП (ANP) рецепторов, NPR-A.
После провокации эндотоксического шока с использованием LPS (липополисахарида), количество NO, произведённое NPR-A КО мышами (knockout, нокаут, или животные, у которых нет этого рецептора) было намного ниже, чем у мышей дикого типа.
Аналогично, в ответ на спровоцированный шок у NPR-A КО мышей были более низкие уровни IL-1α, TNFα и интерферона γ и выражение iNOS в сравнении с мышами дикого типа.
Авторы пришли к выводу, что активация рецепторов NPR-A пептидами ПНП (ANP) способствует активации iNOS и и содействует сосудистой дисфункции, наблюдаемой при эндотоксическом шоке [104].
Опять же, у нас есть ещё доказательства, которые подтверждают, что ПНП (ANP) приводит к активации синтазы окиси азота (NOS) производству NO через его рецептор, действуя как гормон, который является посредником действий NO в организме.
Действительно, Гонсалес Боск и др. описывают NO как ещё один второй посредник для ПНП (ANP) [91].
Если у ПНП (ANP) есть потенциал сделать всё, что может сделать NO, напрямую стимулируя рецептор NO, или своим собственным рецептором, способствующим увеличению производства NO, это значительно расширяет значение ПНП (ANP). Полураспад NO занимает около 1 секунды, 2,5 минуты полураспада ПНП (ANP) — это в 150 раз больше. [74]. Очевидно, что эффект NO будет локальным, в то время как эффект ПНП (ANP) может быть в масштабах всего тела с его функцией гормона, но со всем потенциалом влияния NO, молекулы, которая была широко изучена.
В 1992 году журнал "Science" объявил окись азота NO молекулой года. В 1998 году Нобелевская премия по физиологии и медицине была дана Фершготту, Игнаро и Мурад (Furchgott, Ignaro, and Murad) за открытие и ранние биологические исследования окиси азота [74].
20. Цикл оксида азота / пероксинитрита
Эта связь между ПНП (ANP) и NO, безусловно, значима по многим причинам, но она становится очень убедительной, если рассмотреть новую парадигму болезни, предложенную Мартином Пэллом (Martin Pall, PhD), доктором философии, в его книге "Объяснение необъяснимых болезней" (“Unexplained Illnesses”).
В этой книге, написанной по исчерпывающим исследованиям, доктор Пэлл объясняет, что благодаря всем эффектам окиси азота и продукта её распада пероксинитрита, а также циклам обратной связи, включающим эти эффекты, есть веские доказательства того, что он называет циклом NO/ONOO ("нет-о-нет" или окись азота/пероксинитрит, “no‐oh‐no” or nitric oxide/peroxynitrate), механизмом порочного круга, который после того, как он начался, сам себя поддерживает и приводит к множественным отрицательным эффектам позже.
Д-р Пэлл подробно рассматривает научные подтверждения этого порочного круга, как он относится к СХУ (CFS), фибромиалгии (FM), множественной химической чувствительности (MCS), посттравматическому стрессовому расстройству (PTSD, ПТСР), а также синдрому войны в заливе (GWS), и всем симптомам, а также сопутствующим заболеваниям, связанным с этими расстройствами: астме, мигрени, депрессии, тревоге, СРК (синдрому раздражённого кишечника, IBS) (напомним, что это те же сопутствующие расстройства, наблюдаемые при ССВДП/УАРС/UARS).
Он приходит к выводу, что эта модель объясняет эти расстройства настолько полно, что они больше не должны рассматриваться как необъяснимые, и что цикл NO/ONOO следует рассматривать как десятую парадигму человеческих болезней.
Цикл NO/ONOO представлен на диаграмме (FIG 4), показывающей, что NO через продукт распада пероксинитрита вызывает окислительный стресс и приводит к выработке NF-κB, который, в свою очередь, стимулирует выработку множества воспалительных цитокинов, и оба они индуцируют iNOS и приводят к большему количеству окиси азота, создавая тем самым порочный круг.
Окислительный стресс и супероксид (https://ru.wikipedia.org/wiki/%D0%A1%D1%83%D0%BF%D0%B5%D1%80%D0%BE%D0%BA%D1%81%D0%B8%D0%B4) увеличивают активность ваниллоидного рецептора (https://en.wikipedia.org/wiki/TRPV1), что также повышает активность NO и NMDA (N-метил-D-аспартат), а активность NMDA (медиатора нейроэксайтотоксичности (neuroexcitotoxicity)) также увеличивается от NO и пероксинитрата. Пероксинитрит преимущественно вырабатывается вместо NO, когда NOS развязывается при истощении его кофакторов.
Целью здесь является не воссоздание красноречиво объяснённого доказательства доктора Палла о существовании этого цикла NO/ONOO; его книга насчитывает более 400 страниц, и полная 1/4 этой книги является ссылками на научные работы, которые поддерживает его доказательство в пользу этой парадигмы для объяснения механизма этих хронических заболеваний.
Достаточно сказать, что имеются данные о повышенном содержании окиси азота и элементов цикла NO/ONOO во всех этих заболеваниях и их сопутствующих проявлениях. (Например, пероксинитрит приводит к снижению митохондриальной функции и снижению выработки АТФ; это будет объяснять некоторые из случаев усталости, наблюдаемой при этих заболеваниях).
Поскольку все эти болезни имеют триггеры, которые запускают их, он показывает доказательства того, как известные триггеры этих заболеваний, как было показано, приводят к повышенному NO или повышенной активности NMDA или повышенных цитокинов, и т.д..
Доктор Пэлл также объясняет, что, поскольку эффект NO является локальным, это объясняет различные закономерности, наблюдаемые у каждого человека с мультисистемным заболеванием, в зависимости от того, в каких тканях активируется порочный круг.
Следует отметить, что существует несколько различных форм синтазы окиси азота (NOS), наиболее важной для цикла NO/ONOO является iNOS, или индуцибельная синтаза оксида азота (индуцируемая NO-синтаза https://ru.wikipedia.org/wiki/%D0%98%D0%BD%D0%B4%D1%83%D1%86%D0%B8%D1%80%D1%83%D0%B5%D0%BC%D0%B0%D1%8F_%D1%81%D0%B8%D0%BD%D1%82%D0%B0%D0%B7%D0%B0_%D0%BE%D0%BA%D1%81%D0%B8%D0%B4%D0%B0_%D0%B0%D0%B7%D0%BE%D1%82%D0%B0) [74].
21. ПНП (ANP) и цикл NO / ONOO
Теперь, когда мы знаем, что ПНП (ANP) увеличивает NO и NOS, мы можем увидеть, как мы можем нарисовать ПНП (ANP) в диаграмме NO/ONOO в качестве фактора в этом цикле. В этом разделе мы рассмотрим, как ПНП (ANP) может влиять на остальную часть цикла, и это показано на рисунке (FIG 5).
Д-р Пэлл обсуждает, что кортизол играет ключевую роль в снижении индукции iNOS [74]. Поэтому, если уровень кортизола будет ниже, как это было бы видно при дисфункции надпочечников, которая, как мы подозреваем, является результатом повышенного ПНП (ANP), это, скорее всего, приведёт к большей индукции iNOS и повышению уровня NO.
Накаяма и др. показали, что ПНП (ANP) способен производить эффекты через активацию ваниллоидного рецептора-1.
Ваниллоидные рецепторы являются ноцицепторами (https://ru.wikipedia.org/wiki/%D0%9D%D0%BE%D1%86%D0%B8%D1%86%D0%B5%D0%BF%D1%82%D0%BE%D1%80), которые стимулируются капсаицином, и активируются широким спектром вредных физических и химических раздражителей.
В данном исследовании ПНП (ANP) увеличил выделение CGRP (пептида, связанного с геном кальцитонина, https://en.wikipedia.org/wiki/Calcitonin_gene-related_peptide) из сенсорных нейронов, что было обращено вспять ингибитором ваниллоидного рецептора-1.
Авторы также продемонстрировали, что CGRP активирует eNOS (https://en.wikipedia.org/wiki/Endothelial_NOS, https://ru.wikipedia.org/wiki/%D0%AD%D0%BD%D0%B4%D0%BE%D1%82%D0%B5%D0%BB%D0%B8%D0%B0%D0%BB%D1%8C%D0%BD%D0%B0%D1%8F_%D1%81%D0%B8%D0%BD%D1%82%D0%B0%D0%B7%D0%B0_%D0%BE%D0%BA%D1%81%D0%B8%D0%B4%D0%B0_%D0%B0%D0%B7%D0%BE%D1%82%D0%B0 Эндотелиальная синтаза оксида азота (eNOS) — одна из NO-синтаз человека. Синтезируя NO в кровеносных сосудах, NOS3 влияет на их работу.).
Вывод этого исследования, проведённого в отношении повреждения спинного мозга у крыс, состоял в том, что ПНП (ANP) может уменьшить повреждение спинного мозга, вызванное ишемией/реперфузией (возобновление тока крови), путём подавления активации нейтрофилов через усиление активации сенсорных нейронов [111 Nakayama R, Harada N, Asano M, Nomura N, Saito T, Mishima A and Okajima K [2007] Atrial natriuretic peptide reduces ischemia/reperfusion‐induced spinal cord injury in rats by enhancing sensory neuron activation. J Pharmacol Exp Ther 322: 582‐590.].
Становится известно, что CGRP связан с патогенезом мигрени [112 Eftekhari S and Edvinsson L [2010] Possible sites of action of the new calcitonin gene‐related peptide receptor antagonists. Ther Adv Neurol Disord 3: 369‐378.], поэтому эти результаты связывают повышенные уровни ПНП (ANP) с развитием мигрени, симптома, связанного с ССВДП/УАРС/UARS и "необъяснимыми" болезнями, перечисленными выше.
Такая активация сенсорных нейронов также предполагает теоретическую роль ПНП (ANP) в развитии симптомов фотофобии, фонофобии, обонятельной дисфункции и повышенной чувствительности к боли (аллодинии) — симптомов, которые можно наблюдать при мигрени, MCS или фибромиалгии [74].
Это также объясняет как сильный запах может вызвать мигрень, если активированный обонятельный нерв стимулируется к освобождению CGRP.
Патогенез мигрени включает в себя явление корковой распространяющейся депрессии (КРД, CSD), которая, как было показано, приводит к увеличению ПНП (ANP), и было высказано предположение, что ПНП (ANP) может быть вовлечён в нейрозащиту в этих условиях. (Окись азота также вовлечена как в нейротоксичность, так и в нейропротекцию, и было показано, что КРД (CSD) может увеличивать активность nNOS (neuronal NOS, https://en.wikipedia.org/wiki/Nitric_oxide_synthase)) [113 Wiggins AK, Shen PJ and Gundlach AL [2003] Atrial natriuretic peptide expression is increased in rat cerebral cortex following spreading depression: possible contribution to sd‐induced neuroprotection. Neuroscience 118: 715‐726.].
Тем не менее, здесь мы видим, что если ПНП (ANP) вызывает мигрень и мигрень увеличивает ПНП (ANP), это может быть порочный круг сам по себе, и может быть вовлечён в отношения центральной сенсибилизации (обсуждается далее) к хронической мигрени.
Кроме того, эта подгруппа нервов, чувствитльных к капсаицина, содержащие рецепторы TRPV1 (ваниллоида), содержат не только CGRP, но и вещество P (которое, как известно, участвует в болевом ощущении) (https://ru.wikipedia.org/wiki/%D0%92%D0%B5%D1%89%D0%B5%D1%81%D1%82%D0%B2%D0%BE_%D0%A0) [114 Palazzo E, Luongo L, de Novellis V, Berrino L, Rossi F and Maione S [2010] Moving towards supraspinal TRPV1 receptors for chronic pain relief. Mol Pain 6: 66.], и было показано, что вещество P увеличивает секрецию ПНП (ANP) [115 Church DJ, Arkinstall SJ, Vallotton MB, Chollet A, Kawashima E and Lang U [1996] Stimulation of atrial natriuretic peptide release by neurokinins in neonatal rat ventricular cardiomyocytes. Am J Physiol 270(3 Part 2): H935‐H944.]; это ещё одна область, где производство ПНП (ANP) может быть усилено в порочном цикле.
Church et al. показали, что секреция ПНП (ANP), вызываемая веществом P, была подавлена индометацином, что согласовывается с предшествующими исследованиями, которые показали, что хроническое лечение капсаицином [115] (хронически высокий уровень капсаицина приводит к десенсибилизации ваниллоидного рецептора [114]) или индометацин отменяет секрецию ПНП (ANP), вызванную растяжением, в естественных условиях и/или в пробирке [115].
Это демонстрирует, что стимуляция ваниллоидного рецептора участвует в высвобождении ПНП (ANP), вызванном растяжением; ещё один порочный цикл, если ПНП (ANP) также может стимулировать этот рецептор. (Это также вызывает вопрос о том, как НПВС (NSAIDS) оказывают своё обезболивающее действие; может ли быть, что одним из механизмов для этого является снижение уровней ПНП (ANP)?)
Существуют некоторые противоречивые доказательства влияния CGRP на секрецию ПНП (ANP); два более старых исследования показывают, что CGRP стимулирует секрецию ПНП (ANP), одно из более недавних исследований показывает, что α‐CGRP у крыс подавляет высвобождение ПНП (ANP) через рецепторы CGRP1. Все три из них были выполнены в одной и той же модели изолированного сердца крысы, [116. Piao FL, Cao C, Han JH, Kim SZ and Kim SH [2004] Calcitonin gene‐related peptide‐induced suppression of atrial natriuretic peptide release through receptors for CGRP1 but not for calcitonin and amylin. Eur J Pharmacol 483: 295‐300. 117. Schiebinger RJ and Santora AC [1989] Stimulation by calcitonin gene‐related peptide of atrial natriuretic peptide secretion in vitro and its mechanism of action. Endocrinology 124: 2473‐2479. 118. Yamamoto A, Kimura S, Hasui K, Fujisawa Y, Tamaki T, Fukui K, Iwao H and Abe Y [1988] Calcitonin gene‐related peptide (CGRP) stimulates the release of atrial natriuretic peptide (ANP) from isolated rat atria. Biochem Biophys Res Commun 155: 1452‐1458.] и, насколько можно определить, эффект β‐CGRP на ПНП (ANP), не был оценен, поэтому, возможно, дальнейшая работа здесь может объяснить конфликт.
Может быть, что CGRP начинает порочный цикл, или он может действовать как отрицательная обратная связь для ограничения чрезмерной стимуляции ПНП (ANP); это пока неясно.
Информация, подробно описанная выше, приводит к предположению, могут ли повышения ПНП (ANP) быть вовлечены в развитие хронических болевых состояний, таких как фибромиалгия или невропатическая боль.
По словам доктора Пэлла, все параметры цикла NO/ONOO были вовлечены в развитие гипералгезии с использованием животных моделей [74], поэтому ПНП (ANP), вероятно, участвует в формировании хронической боли, если только связан с NO.
В обзорной статье о фармакологии ваниллоидного рецептора обсуждаются доказательства того, что он может быть вовлечён в возникновение невропатической боли, а также того, что этот рецептор дополнительно активируется при синдроме раздражённого кишечника (СРК, IBS) [119 Cortright DN and Szallasi A [2004] Biochemical pharmacology of the vanilloid receptor TRPV1. An update. Eur J Biochem 271: 1814‐1819.], который, как мы знаем, связан как с ССВДП/УАРС/UARS, так и с хроническими заболеваниями, которые мы обсуждаем.
Lin et al. показали, что локальная инъекция CGRP, вещества P или капсаицина приводит к кожной вазодилатации и отёку, демонстрируя механизм нейрогенного воспаления, опосредованного стимуляцией рецептора TRPV1 [120 Lin Q, Li D, Xu X, Zou X and Fang L [2007] Roles of TRPV1 and neuropeptidergic receptors in dorsal root reflex‐mediated neurogenic inflammation induced by intradermal injection of capsaicin. Mol Pain 3: 30.].
Очевидно, что предстоит узнать больше о роли CGRP, вещества P и ваниллоидного рецептора при этих хронических заболеваниях.
Есть два исследования, которые показали, что ПНП (ANP) может снижать активность NMDA (https://en.wikipedia.org/wiki/N-Methyl-D-aspartic_acid).
Kuribayashi et al. показали, что ПНП (ANP) снижает NMDA-индуцированную нейротоксичность в сетчатке крысы посредством механизма увеличения синтеза дофамина [121 Kuribayashi K, Kitaoka Y, Kumai T, Munemasa Y, Kitaoka Y, Isenoumi K, Motoki M, Kogo J, Hayashi Y, Kobayashi S and Ueno S [2006] Neuroprotective effect of atrial natriuretic peptide against NMDA‐induced neurotoxicity in the rat retina. Brain Res 1071: 34‐41.].
Другое показало, что у этанолзависимых мышей ПНП (ANP) снижает эффект провокации припадков NMDA. Однако он НЕ ингибировал NMDA-индуцированные припадки у мышей, которые не зависели от этанола. (В этой статье также указывалось, что потребление высоких доз этанола может значительно снизить уровень ПНП (ANP)) [122 Kovács GL [2000] Atrial natriuretic peptide modulates N‐methyl‐D‐aspartate‐induced hyperexcitability in ethanol‐dependent mice. Eur J Pharmacol 401: 343‐347.].
Эти исследования подтверждают возможную роль ПНП (ANP) в нейропротекции при определённых условиях.
Полагают, что нейропротекция от ПНП (ANP) может быть результатом того, что увеличение cGMP может привести к снижению внутриклеточных концентраций кальция, что может снизить активацию NMDA в присутствии ишемии [113].
Однако напомним, что если NOS разъединён, то увеличение пероксинитрита будет способствовать увеличению внутриклеточных концентраций кальция (см. рис. 4), так что активированный цикл NO/ONOO приведёт к нейротоксичности с ПНП (ANP) стимуляции.
Снова глядя на (рис.5), можно предположить, что, несмотря на возможное негативное влияние ПНП (ANP) на активность NMDA, стрелки, указывающие на повышенные NO, iNOS и активность ваниллоидных рецепторов от ПНП (ANP) в дополнение к разъединению NOS, могут преодолеть любой ингибирующий эффект и привести к общему стимулирующему эффекту на активность NMDA у индивидуума, у которого активирован цикл NO/ONOO.
Однако знание того, что те, кто имеет нарушения дыхания во сне (SDB), вероятно, имеют низкие уровни магния (как обсуждалось выше), добавляет сюда ещё один слой; дефицит магния вызывает гиперчувствительность рецепторов NMDA к стимуляции [74].
Также часть стрессовой реакции (которая присутствует в борьбе за дыхание) включает выделение больших количеств глутамата и аспартата, которые будут стимулировать рецептор NMDA [78].
В-четвёртых, было показано, что аминокислота гомоцистеин повышен при Апноэ (OSAS) [123 Bjelland I, Tell GS, Vollset SE, Refsum H and Ueland PM [2003] Folate, vitamin B12, homocysteine, and the MTHFR 677C‐>T polymorphism in anxiety and depression: the Hordaland Homocysteine Study. Arch Gen Psychiatry 60: 618‐626.] и он оказывает прямое возбуждающее действие на рецептор NMDA [68].
Поэтому представляется вполне вероятным, что общим результатом нарушений дыхания во сне (SDB) может быть повышение активности NMDA. Это делает людей с нарушениями дыхания во сне (SDB) уязвимыми к воздействию эксайтотоксинов, таких как MSG (глутамат мононатрия) и аспартам, с повышенным риском мигрени и другими последствиями нейроэксайтотоксичности [74].
Было обнаружено, что ПНП (ANP) обладает антиоксидантным или прооксидантным действием в зависимости от различных экспериментальных условий. ПНП (ANP), по-видимому, приводит к образованию активных форм кислорода (АФК, https://en.wikipedia.org/wiki/Reactive_oxygen_species, ROS, https://ru.wikipedia.org/wiki/%D0%90%D0%BA%D1%82%D0%B8%D0%B2%D0%BD%D1%8B%D0%B5_%D1%84%D0%BE%D1%80%D0%BC%D1%8B_%D0%BA%D0%B8%D1%81%D0%BB%D0%BE%D1%80%D0%BE%D0%B4%D0%B0), однако в некоторых исследованиях он также действует как антиоксидант [124 De Vito P, Incerpi S, Pedersen JZ and Luly P [2010] Atrial natriuretic peptide and oxidative stress. Peptides 31: 1412‐1419.].
Scarpino et al. рассмотрели различия в продукции АФК (ROS) эндотелиальными клетками пупочной вены человека в зависимости от стимуляции ПНП (ANP) дикого типа (TT2238) или с вариантом гена ПНП (ANP) (CC2238); с вариантом гена ПНП (ANP) привёл к большему продуцированию АФК (ROS) и увеличению экспрессии генов веществ, участвующих в атерогенезе и ремоделировании сосудов.
Это означает, что данный вариант ПНП (ANP) приведёт к большему окислительному стрессу и повышенной эндотелиальной дисфункции в естественных условиях [125 Scarpino S, Marchitti S, Stanzione R, Evangelista A, Di Castro S, Savoia C, Quarta G, Sciarretta S, Ruco L, Volpe M, and Rubattu S [2009] Reactive oxygen species‐mediated effects on vascular remodeling induced by human atrial natriuretic peptide T2238C molecular variant in endothelial cells in vitro. J Hypertens 27: 1804‐1813.].
Наличие полиморфизмов гена ПНП (ANP), которых, по-видимому, несколько [81, 126 Nannipieri M, Manganiello M, Pezzatini A, De Bellis A, Seghieri G and Ferrannini E [2001] Polymorphisms in the hANP (human atrial natriuretic peptide) gene, albuminuria, and hypertension. Hypertension 37: 1416‐1422.], объясняет различные результаты в исследованиях, рассматривающих влияние ПНП (ANP) на окислительный стресс, но может также объяснить, когда станет известно больше об этих полиморфизмах, различия в клинической картине у людей с ССВДП/УАРС/UARS, или, возможно, даже почему у некоторых людей ограничения дыхательных путей протекают бессимптомно, а некоторые имеют клинический синдром ССВДП/УАРС/UARS.
Можно ожидать, что полиморфизмы в гене ПНП (ANP) объясняют возможность переменного влияния ПНП (ANP) на поддержание или гашение цикла NO/ONOO.
Также напрашивается вопрос, какие результаты были бы получены во всех вышеупомянутых исследованиях ПНП (ANP), если бы вместо ПНП (ANP) человека дикого типа использовался изменённый ген ПНП (ANP)? Несут ли эти люди с ССВДП/УАРС/UARS, CFS (СХУ)/FM (ФМ), MCS и т.д. мутантный ген ПНП (ANP)? Надеюсь, на эти вопросы смогут ответить будущие исследования.
Во многих исследованиях было показано, что ПНП (ANP) человека оказывает противовоспалительное воздействие. Было показано, что ПНП (ANP) снижает вызванное липополисахаридом повышение IL‐1β и IL‐6 у крыс [127 Koga H, Hagiwara S, Shingu C, Matsumoto S, Yokoi I and Noguchi T [2010] Human atrial natriuretic peptide ameliorates LPS‐induced acute lung injury in rats. Lung 188: 241‐246.].
Три отдельных исследования, два на мышах и одно в культуре клеток, показали, что ПНП (ANP) участвует в снижении уровней TNF‐α и NF‐κB [128. Vellaichamy E, Kaur K and Pandey KN [2007] Enhanced activation of pro‐inflammatory cytokines in mice lacking natriuretic peptide receptor‐A. Peptides 28: 893‐899. 129. Ladetzki‐Baehs K, Keller M, Kiemer AK, Koch E, Zahler S, Wendel A and Vollmar AM [2007] Atrial natriuretic peptide, a regulator of nuclear factor‐kappaB activation in vivo. Endocrinology 148: 332‐336. 130. Kiemer AK, Weber NC and Vollmar AM [2002] Induction of IkappaB: atrial natriuretic peptide as a regulator of the NF‐kappaB pathway. Biochem Biophys Res Commun 295: 1068‐1076.].
Однако эти исследования противоречат результатам недавнего исследования выше, в котором использовалась модель эндотоксического шока, и обнаружили, что ПНП (ANP) был связан с повышенным уровнем TNF‐α посредством увеличения экспрессии iNOS, также у мышей.
Могут существовать другие переменные, которые ещё не очевидны, такие как неизвестные генетические различия или, возможно, наличие или отсутствие активированного цикла NO/ONOO.
Наконец, похоже, что существует механизм отрицательной обратной связи в том, что NO может ингибировать секрецию ПНП (ANP) [42].
Yuan и др., как обсуждалось выше, показали, что лептин снижает секрецию ПНП (ANP) за счёт увеличения NO, которая сниженает ПНП (ANP) [53].
При нарушениях дыхания во сне (SDB) нас интересует в основном производство ПНП (ANP) предсердиями в ответ на изменения внутригрудного давления, и поэтому, если NO участвует в обратной связи для снижения этого производства, он должна быть произведен локально в предсердиях, чтобы иметь эффект; как мы помним, NO производит эффект только локально, потому что его период полураспада такой короткий.
Этот короткий период полураспада ограничивает его способность изменять общее количество секреции ПНП (ANP) с течением времени, потому что при нарушениях дыхания во сне (SDB) стимул для секреции ПНП (ANP) будет эпизодическим; следовательно, к моменту возникновения следующего респираторного эпизода (https://en.wikipedia.org/wiki/Respiratory_disturbance_index) ранее произведённый NO уже рассеивается, и влияние внутригрудного давления на секрецию ПНП (ANP) в начале следующего эпизода будет неизменным по сравнению с условиями предшествующего респираторного события.
Однако, если лептин повышен, а это гормон, который будет оказывать устойчивое влияние на выработку NO, что затем может оказывать более устойчивое влияние на снижение производства ПНП (ANP), вызывая снижение липолиза, как обсуждалось ранее.
Если производство NO увеличивается с помощью механизма цикла NO/ONOO, запускаемого локально в предсердиях, то ПНП (ANP), производимый эпизодически при нарушениях дыхания во сне (SDB), может иметь возможность обратной связи для снижения собственного производства через NO.
Основываясь на том, что мы знаем, что ПНП (ANP) повышен при Апноэ (OSAS), и на поразительной корреляции эффектов ПНП (ANP) с синдромом ССВДП/УАРС/UARS, этот механизм обратной связи NO в конечном итоге может быть не очень значимым. Дизайн эксперимента для проверки этой части гипотезы ПНП (ANP) может быть сложным.
Подводя итог возможному влиянию ПНП (ANP) на цикл NO/ONOO (см. рис.5);
— ПНП (ANP) имеет множественные стимулирующие эффекты, которые могут увеличить уровни индукции NO и iNOS.
— ПНП (ANP) также имеет некоторые эффекты, которые могут свести на нет некоторые элементы цикла.
— В конечном счёте, у каждого индивидуума это будет совокупность стимулирующих и ингибирующих эффектов, которые и предопределят, предрасполагает ли повышение ПНП (ANP) к активации цикла NO/ONOO, причём потенциально большим фактором является полиморфизм ПНП (ANP), который есть у человека.
Согласно этой части теории, которая называется "гипотеза ANP/NO/ONOO", у тех, у кого есть ССВДП/УАРС/UARS, предполагаются более высокие уровни ПНП (ANP), действующие системно, и активизированы во всех областях в организме, где цикл NO/ONOO был приведён в движение, создавая системное заболевание.
Предполагается, что при Апноэ (OSAS) присутствует сопротивление ПНП (ANP), поэтому любой эффект от повышения NO и iNOS будет локализован и системно не усилен.
22. Причины утомляемости при ССВДП/УАРС/UARS
Большинство источников, которые обсуждают ССВДП/УАРС/UARS и Апноэ (OSAS) с точки зрения усталости, обсудят дневную сонливость, измеренную по шкале сонливости Epworth, и более объективно — через MSLT (Multiple Sleep Latency Test) [2].
Однако, поскольку пациенты с ССВДП/УАРС/UARS, как правило, имеют хроническую бессонницу, шкала сонливости Эпворта может не точно измерять их усталость, потому что при бессоннице по определению у кого-то возникают трудности с засыпанием.
Действительно, в исследовании здоровья сердца во сне было установлено, что для женщин (помните большую долю женщин с ССВДП/УАРС/UARS) шкала сонливости Эпворта не коррелировала с их сообщениями о чувстве усталости, в то время как у мужчин была корреляция между двумя факторами [131 Baldwin CM, Kapur VK, Holberg CJ, Rosen C, Nieto FJ and Sleep Heart Health Study Group [2004] Associations between gender and measures of daytime somnolence in the Sleep Heart Health Study. Sleep 27: 305‐311.].
Гипотеза ПНП (ANP)/NO/ONOO даёт нам гораздо больше объяснений усталости, наблюдаемой при ССВДП/УАРС/UARS, кроме просто лишения сна.
1) Гипотензия, а также снижение сердечного выброса, вызванное ПНП (ANP), вызовет усталость;
2) надпочечниковая недостаточность, опосредованная ПНП (ANP), вызывает усталость и Ортостатическую гипотензию;
3) митохондриальная дисфункция, вызванная повышением уровня пероксинитрита посредством активации iNOS ПНП (ANP), вызывает усталость; и
4) множественные факторы мигрени, вызванные увеличением CGRP ПНП (ANP), могут вызывать усталость вне боли мигрени: аура мигрени, предварительные симптомы мигрени и явление тихой мигрени.
Поэтому гипотеза ПНП (ANP)/NO/ONOO предполагает, что пациенты с ССВДП/УАРС/UARS должны оцениваться иначе, чем пациенты с Апноэ (OSAS), потому что их усталость может отражать больше, чем просто сонливость, и может оказаться так, что шкала Эпворта недостаточна для измерения этих симптомов при ССВДП/УАРС/UARS из-за бессонницы.
Альтернативная шкала для измерения симптомов при нарушениях дыхания во сне была опубликована д-ром Барри Краков [132 Krakow B [2007] Sound Sleep, Sound Mind. Hoboken, NJ: John Wiley and Sons, Inc.], и она может оказаться более эффективным инструментом для оценки тяжести ССВДП/УАРС/UARS и реакции на лечение.
23. Другие генетические соображения
В своей книге о парадигме цикла NO/ONOO доктор Пэлл предполагает, что генетика будет играть роль в том, почему некоторые люди попадают в механизм порочного цикла, а другие нет [74].
Это, вероятно, играет роль в спектре ССВДП/УАРС/UARS, предложенном здесь, и, как обсуждалось выше, тип полиморфизма ПНП (ANP), который имеется у человека, вероятно, будет влиять на клиническую картину.
Другие гены, кодирующие ферменты, на которые влияет обсуждённый выше процесс, также могут быть вовлечены в различия в экспрессии заболевания.
Юань и др., используя мышей, изучали ПНП (ANP) и его рецепторы в диких типах и с полиморфизмом с дефицитом eNOS (гомозиготным), мутацией, которая также встречается у людей.
Результаты показали, что мыши с выключенным геном eNOS-/- имели повышенную экспрессию ПНП (ANP), а также рецепторов NPR‐A и NPR‐C по сравнению с мышами дикого типа [133 Yuan K, Kim SY, Oh YB, Yu J, Shah A, Park BH and Kim SH [2010] Upregulation of ANP and NPR‐C mRNA in the kidney and heart of eNOS knockout mice. Peptides 31: 1319‐1325.].
Это говорит о том, что люди с тем же полиморфизмом могут иметь повышенную восприимчивость к синдрому ССВДП/УАРС/UARS, опосредованному ПНП (ANP), потому что их уровни ПНП (ANP) будут выше, и их реакция на ПНП (ANP) может быть повышена.
Дикки и др. исследовали мутацию ПНП (ANP), которая в настоящее время генетически связана с семейной фибрилляцией предсердий; они показали, что мутантный ПНП (ANP) имел значительно больший период полураспада (4,5 минут), что было вторичным по отношению к пониженной деградации нейтральной эндопептидазой.
Показано, что у поражённых индивидуумов уровни ПНП (ANP) в сыворотке в 5‐10 раза выше, чем у незатронутых [134 Dickey DM, Yoder AR and Potter LR [2009] A familial mutation renders atrial natriuretic peptide resistant to proteolytic degradation. J Biol Chem 284(29):19196‐202.].
Макки и др. продемонстрировали, что продукт этой мутации ПНП (ANP) показал более высокие плазменные активации cGMP, диурез, натрийурез, ингибирование ренин-ангиотензин-альдостерона и гипотензивные свойства по сравнению с оригинальным ПНП (ANP), и что это было вторичным по отношению сниженному распаду [81]. Кажется правдоподобным, что люди с тяжёлым ССВДП/УАРС/UARS могут быть носителями этого мутантного гена ПНП (ANP).
Содержание https://healthy-back.dreamwidth.org/412990.html
Назад: https://healthy-back.dreamwidth.org/413620.html
Назад: https://healthy-back.dreamwidth.org/413620.html
И ПНП (ANP), и окись азота (NO) используют для своих эффектов cGMP (Cyclic guanosine monophosphate, cGMP, Циклический гуанозинмонофосфат, цГМФ) [104 Panayiotou CM, Baliga R, Stidwell R, Taylor V, Singer M and Hobbs AJ [2010] Resistance to endotoxic shock in mice lacking natriuretic peptide receptor‐A. Br J Pharmacol 160: 2045‐2054.], и в настоящее время не известно никаких других веществ, которые использовали бы эту систему вторичных посредников.
https://en.wikipedia.org/wiki/Second_messenger_system
https://ru.wikipedia.org/wiki/%D0%92%D1%82%D0%BE%D1%80%D0%B8%D1%87%D0%BD%D1%8B%D0%B5_%D0%BF%D0%BE%D1%81%D1%80%D0%B5%D0%B4%D0%BD%D0%B8%D0%BA%D0%B8 Вторичные посредники, или «вторичные мессенджеры» — это внутриклеточные сигнальные молекулы, высвобождаемые в ответ на стимуляцию рецепторов и вызывающие активацию первичных эффекторных белков. Они же, в свою очередь, приводят к активации вторичных эффекторных белков. Это запускает каскад физиологических изменений, которые могут быть важны для обеспечения таких важных физиологических процессов, как рост, развитие и дифференцировка клеток, активация деления клетки, транскрипция или, наоборот, угнетение транскрипции генов, биосинтез белков, секреция гормонов, нейромедиаторов или цитокинов соответственно типу клетки, изменение биоэлектрической активности клетки, миграция клеток, обеспечение их выживаемости или, наоборот, индукция апоптоза. Вторичные посредники являются инициирующими элементами во множестве внутриклеточных сигнальных каскадов. Вследствие всего этого вторичные посредники играют очень важную роль в жизни клетки, а грубое нарушение работы любой из систем вторичных посредников оказывает неблагоприятное воздействие на клетку (например, может привести к её опухолевой трансформации или, наоборот, к апоптозу).
Поэтому это обсуждение не будет полным без посвещения части его окиси азота. То, что известно о NO, добавляет ещё одно измерение к тому, что мы можем сказать о ПНП (ANP) и обоснованности уже предложенных выше аргументов относительно взаимоотношений между ССВДП/УАРС/UARS и функциональными соматическими синдромами.
На рис. 3 показано, что оба натрийуретический пептид и окись азота активируют гуанилил-циклазные ферменты для запуска производства cGMP (Cyclic guanosine monophosphate, cGMP, Циклический гуанозинмонофосфат, цГМФ) и затем белковой киназы G, которая опосредует многие из нисходящих эффектов этого каскада [105. http://cgmp.blauplanet.com/path.html [2007] Dr. Luis Agullo December 28, 2007 Cyclic GMP Site, accessed June 13, 2011].
Пигготт и др. показали, что несмотря на то, что ПНП (ANP) и NO используют один и тот же путь Вторичных посредников, эти сигналы cGMP могут быть разделены в пространстве в клетке таким образом, что действия ПНП (ANP) против NO не всегда одинаковы в данной клетке, что объяснило бы некоторые из их уникальных воздействий [106 Piggott LA, Hassell KA, Berkova Z, Morris AP, Silberbach M and Rich TC [2006] Natriuretic peptides and nitric oxide stimulate cGMP synthesis in different cellular compartments. J Gen Physiol 128: 3‐14.].
Энзимы Гуанилил Циклазы (GC), преобразующие GTP (Guanosine triphosphate) в cGMP (Cyclic guanosine monophosphate, cGMP, Циклический гуанозинмонофосфат, цГМФ), считаются 1) мембранно-связанными формами, активирующимися пептидами и 2) цитозолическими формами, активирующимися NO.
Некоторые последние данные также указывают на то, что Гуанилил Циклазы (GC), активированные NO, также могут быть связаны с мембранами.
Котло и др. продемонстрировали, что Гуанилил Циклаза (GC), активированная мембранно-связанным NO, и Гуанилил Циклаза (GC), активированная ПНП (ANP), взаимодействуют. Их результат показывает увеличение производства цГМФ (cGMP), стимулированного ПНП (ANP), в клетках, в которых NO-GC рецептор был усилен, а также снижение того же производства цГМФ (cGMP), стимулированного ПНП (ANP), в клетках, в которых NO-GC рецептор был подавлен.
Они пришли к выводу, что их исследование предполагает возможность того, что существуют "переговоры" между рецепторами ПНП (ANP) и NO, т.к. из их экспериментов следует, что NO рецепторы задействованы в передаче сигналов ПНП (ANP). [107 Kotlo KU, Rasenick MM and Danziger RS [2010] Evidence for cross‐talk between atrial natriuretic peptide and nitric oxide receptors. Mol Cell Biochem 338: 183‐189.].
Эксперименты Уильяма и др. привел к выводу, что эффекты ПНП (ANP) опосредованы NO [108 William M, Hamilton EJ, Garcia A, Bundgaard H, Chia KK, Figtree GA and Rasmussen HH [2008] Natriuretic peptides stimulate the cardiac sodium pump via NPR‐C‐coupled NOS activation. Am J Physiol Cell Physiol 294: C1067‐C1073.], и Elesgaray и др. показали, что ПНП (ANP) активирует эндотелиальную NOS.
(nitric oxide synthase, синтаза окиси азота https://en.wikipedia.org/wiki/Nitric_oxide_synthase, https://ru.wikipedia.org/wiki/%D0%A1%D0%B8%D0%BD%D1%82%D0%B0%D0%B7%D0%B0_%D0%BE%D0%BA%D1%81%D0%B8%D0%B4%D0%B0_%D0%B0%D0%B7%D0%BE%D1%82%D0%B0) [109 Elesgaray R, Caniffi C, Ierace DR, Jaime MF, Fellet A, Arranz C and Costa MA [2008] Signaling cascade that mediates endothelial nitric oxide synthase activation induced by atrial natriuretic peptide. Regul Pept 151: 130‐134.].
Коста и др. недавно исследовали окись азота как посредник сердечно-сосудистых воздействий ПНП (ANP) у крыс, и обнаружили, что внутривенное введение ПНП (ANP) повышало воздействие NO и синтазы окиси азота (NOS). Это повышение воздействия включало NPR‐C (natriuretic peptide receptor, натрийуретический пептидный рецептор) в предсердиях, желудочеке и аорте, в то время как в желудочке и аорте в нём также принимали участие рецепторы NPR-A и B [110. Costa MA, Elesgaray R, Caniffi C, Fellet A, MacLaughlin M and Arranz C [2010] Role of nitric oxide as a key mediator on cardiovascular actions of atrial natriuretic peptide in spontaneously hypertensive rats. Am J Physiol Heart Circ Physiol 298: H778‐H786].
Эти результаты продемонстрировали, что активация рецепторов NPR пептидами ПНП (ANP) приводит к производству NO через NOS.
Панайотоу и др. изучали роль натрийуретмческих пептидов при сердечно-сосудистой дисфункции, наблюдаемой при эндотоксическом шоке, при котором полагают, что сосудистая дисфункция опосредована чрезмерным производством NO путём введения побуждающего NOS (iNOS).
При эндотоксическом шоке уровни натрийуретических пептидов повышены и коррелируют с сердечно-сосудистой дисфункцией. Авторы воспользовались тем, что и NO, и натрийуретические пептиды используют рецепторы гуанилатциклазы и использовали мышей, у которых не было одного типа ПНП (ANP) рецепторов, NPR-A.
После провокации эндотоксического шока с использованием LPS (липополисахарида), количество NO, произведённое NPR-A КО мышами (knockout, нокаут, или животные, у которых нет этого рецептора) было намного ниже, чем у мышей дикого типа.
Аналогично, в ответ на спровоцированный шок у NPR-A КО мышей были более низкие уровни IL-1α, TNFα и интерферона γ и выражение iNOS в сравнении с мышами дикого типа.
Авторы пришли к выводу, что активация рецепторов NPR-A пептидами ПНП (ANP) способствует активации iNOS и и содействует сосудистой дисфункции, наблюдаемой при эндотоксическом шоке [104].
Опять же, у нас есть ещё доказательства, которые подтверждают, что ПНП (ANP) приводит к активации синтазы окиси азота (NOS) производству NO через его рецептор, действуя как гормон, который является посредником действий NO в организме.
Действительно, Гонсалес Боск и др. описывают NO как ещё один второй посредник для ПНП (ANP) [91].
Если у ПНП (ANP) есть потенциал сделать всё, что может сделать NO, напрямую стимулируя рецептор NO, или своим собственным рецептором, способствующим увеличению производства NO, это значительно расширяет значение ПНП (ANP). Полураспад NO занимает около 1 секунды, 2,5 минуты полураспада ПНП (ANP) — это в 150 раз больше. [74]. Очевидно, что эффект NO будет локальным, в то время как эффект ПНП (ANP) может быть в масштабах всего тела с его функцией гормона, но со всем потенциалом влияния NO, молекулы, которая была широко изучена.
В 1992 году журнал "Science" объявил окись азота NO молекулой года. В 1998 году Нобелевская премия по физиологии и медицине была дана Фершготту, Игнаро и Мурад (Furchgott, Ignaro, and Murad) за открытие и ранние биологические исследования окиси азота [74].
Эта связь между ПНП (ANP) и NO, безусловно, значима по многим причинам, но она становится очень убедительной, если рассмотреть новую парадигму болезни, предложенную Мартином Пэллом (Martin Pall, PhD), доктором философии, в его книге "Объяснение необъяснимых болезней" (“Unexplained Illnesses”).
В этой книге, написанной по исчерпывающим исследованиям, доктор Пэлл объясняет, что благодаря всем эффектам окиси азота и продукта её распада пероксинитрита, а также циклам обратной связи, включающим эти эффекты, есть веские доказательства того, что он называет циклом NO/ONOO ("нет-о-нет" или окись азота/пероксинитрит, “no‐oh‐no” or nitric oxide/peroxynitrate), механизмом порочного круга, который после того, как он начался, сам себя поддерживает и приводит к множественным отрицательным эффектам позже.
Д-р Пэлл подробно рассматривает научные подтверждения этого порочного круга, как он относится к СХУ (CFS), фибромиалгии (FM), множественной химической чувствительности (MCS), посттравматическому стрессовому расстройству (PTSD, ПТСР), а также синдрому войны в заливе (GWS), и всем симптомам, а также сопутствующим заболеваниям, связанным с этими расстройствами: астме, мигрени, депрессии, тревоге, СРК (синдрому раздражённого кишечника, IBS) (напомним, что это те же сопутствующие расстройства, наблюдаемые при ССВДП/УАРС/UARS).
Он приходит к выводу, что эта модель объясняет эти расстройства настолько полно, что они больше не должны рассматриваться как необъяснимые, и что цикл NO/ONOO следует рассматривать как десятую парадигму человеческих болезней.
Цикл NO/ONOO представлен на диаграмме (FIG 4), показывающей, что NO через продукт распада пероксинитрита вызывает окислительный стресс и приводит к выработке NF-κB, который, в свою очередь, стимулирует выработку множества воспалительных цитокинов, и оба они индуцируют iNOS и приводят к большему количеству окиси азота, создавая тем самым порочный круг.
Окислительный стресс и супероксид (https://ru.wikipedia.org/wiki/%D0%A1%D1%83%D0%BF%D0%B5%D1%80%D0%BE%D0%BA%D1%81%D0%B8%D0%B4) увеличивают активность ваниллоидного рецептора (https://en.wikipedia.org/wiki/TRPV1), что также повышает активность NO и NMDA (N-метил-D-аспартат), а активность NMDA (медиатора нейроэксайтотоксичности (neuroexcitotoxicity)) также увеличивается от NO и пероксинитрата. Пероксинитрит преимущественно вырабатывается вместо NO, когда NOS развязывается при истощении его кофакторов.
Целью здесь является не воссоздание красноречиво объяснённого доказательства доктора Палла о существовании этого цикла NO/ONOO; его книга насчитывает более 400 страниц, и полная 1/4 этой книги является ссылками на научные работы, которые поддерживает его доказательство в пользу этой парадигмы для объяснения механизма этих хронических заболеваний.
Достаточно сказать, что имеются данные о повышенном содержании окиси азота и элементов цикла NO/ONOO во всех этих заболеваниях и их сопутствующих проявлениях. (Например, пероксинитрит приводит к снижению митохондриальной функции и снижению выработки АТФ; это будет объяснять некоторые из случаев усталости, наблюдаемой при этих заболеваниях).
Поскольку все эти болезни имеют триггеры, которые запускают их, он показывает доказательства того, как известные триггеры этих заболеваний, как было показано, приводят к повышенному NO или повышенной активности NMDA или повышенных цитокинов, и т.д..
Доктор Пэлл также объясняет, что, поскольку эффект NO является локальным, это объясняет различные закономерности, наблюдаемые у каждого человека с мультисистемным заболеванием, в зависимости от того, в каких тканях активируется порочный круг.
Следует отметить, что существует несколько различных форм синтазы окиси азота (NOS), наиболее важной для цикла NO/ONOO является iNOS, или индуцибельная синтаза оксида азота (индуцируемая NO-синтаза https://ru.wikipedia.org/wiki/%D0%98%D0%BD%D0%B4%D1%83%D1%86%D0%B8%D1%80%D1%83%D0%B5%D0%BC%D0%B0%D1%8F_%D1%81%D0%B8%D0%BD%D1%82%D0%B0%D0%B7%D0%B0_%D0%BE%D0%BA%D1%81%D0%B8%D0%B4%D0%B0_%D0%B0%D0%B7%D0%BE%D1%82%D0%B0) [74].
Теперь, когда мы знаем, что ПНП (ANP) увеличивает NO и NOS, мы можем увидеть, как мы можем нарисовать ПНП (ANP) в диаграмме NO/ONOO в качестве фактора в этом цикле. В этом разделе мы рассмотрим, как ПНП (ANP) может влиять на остальную часть цикла, и это показано на рисунке (FIG 5).
Д-р Пэлл обсуждает, что кортизол играет ключевую роль в снижении индукции iNOS [74]. Поэтому, если уровень кортизола будет ниже, как это было бы видно при дисфункции надпочечников, которая, как мы подозреваем, является результатом повышенного ПНП (ANP), это, скорее всего, приведёт к большей индукции iNOS и повышению уровня NO.
Накаяма и др. показали, что ПНП (ANP) способен производить эффекты через активацию ваниллоидного рецептора-1.
Ваниллоидные рецепторы являются ноцицепторами (https://ru.wikipedia.org/wiki/%D0%9D%D0%BE%D1%86%D0%B8%D1%86%D0%B5%D0%BF%D1%82%D0%BE%D1%80), которые стимулируются капсаицином, и активируются широким спектром вредных физических и химических раздражителей.
В данном исследовании ПНП (ANP) увеличил выделение CGRP (пептида, связанного с геном кальцитонина, https://en.wikipedia.org/wiki/Calcitonin_gene-related_peptide) из сенсорных нейронов, что было обращено вспять ингибитором ваниллоидного рецептора-1.
Авторы также продемонстрировали, что CGRP активирует eNOS (https://en.wikipedia.org/wiki/Endothelial_NOS, https://ru.wikipedia.org/wiki/%D0%AD%D0%BD%D0%B4%D0%BE%D1%82%D0%B5%D0%BB%D0%B8%D0%B0%D0%BB%D1%8C%D0%BD%D0%B0%D1%8F_%D1%81%D0%B8%D0%BD%D1%82%D0%B0%D0%B7%D0%B0_%D0%BE%D0%BA%D1%81%D0%B8%D0%B4%D0%B0_%D0%B0%D0%B7%D0%BE%D1%82%D0%B0 Эндотелиальная синтаза оксида азота (eNOS) — одна из NO-синтаз человека. Синтезируя NO в кровеносных сосудах, NOS3 влияет на их работу.).
Вывод этого исследования, проведённого в отношении повреждения спинного мозга у крыс, состоял в том, что ПНП (ANP) может уменьшить повреждение спинного мозга, вызванное ишемией/реперфузией (возобновление тока крови), путём подавления активации нейтрофилов через усиление активации сенсорных нейронов [111 Nakayama R, Harada N, Asano M, Nomura N, Saito T, Mishima A and Okajima K [2007] Atrial natriuretic peptide reduces ischemia/reperfusion‐induced spinal cord injury in rats by enhancing sensory neuron activation. J Pharmacol Exp Ther 322: 582‐590.].
https://ru.wikipedia.org/wiki/%D0%9D%D0%B5%D0%B9%D1%82%D1%80%D0%BE%D1%84%D0%B8%D0%BB%D1%8B
Нейтрофи́лы, или нейтрофи́льные гранулоци́ты, или нейтрофи́льные сегментоя́дерные гранулоци́ты[1], или полиморфонуклеа́рные нейтрофи́лы[2], — наиболее многочисленная группа гранулоцитов, на долю которой приходится от 40 % до 70 % всех лейкоцитов у человека[3]. Нейтрофилы являются частью врождённого иммунитета[4], их основная функция — фагоцитоз патогенных микроорганизмов (бактерий, грибков, простейших) и продуктов распада тканей организма
Становится известно, что CGRP связан с патогенезом мигрени [112 Eftekhari S and Edvinsson L [2010] Possible sites of action of the new calcitonin gene‐related peptide receptor antagonists. Ther Adv Neurol Disord 3: 369‐378.], поэтому эти результаты связывают повышенные уровни ПНП (ANP) с развитием мигрени, симптома, связанного с ССВДП/УАРС/UARS и "необъяснимыми" болезнями, перечисленными выше.
Такая активация сенсорных нейронов также предполагает теоретическую роль ПНП (ANP) в развитии симптомов фотофобии, фонофобии, обонятельной дисфункции и повышенной чувствительности к боли (аллодинии) — симптомов, которые можно наблюдать при мигрени, MCS или фибромиалгии [74].
https://ru.wikipedia.org/wiki/%D0%90%D0%BB%D0%BB%D0%BE%D0%B4%D0%B8%D0%BD%D0%B8%D1%8F
Аллодиния (греч. άλλος — другой и греч. οδύνη — боль) — боль вследствие воздействия раздражителей, обычно её не вызывающих[1]. Термические или механические повреждения часто приводят к аллодинии в месте повреждения. Аллодинию следует отличать от гипералгезии, то есть повышенной болевой чувствительности на раздражители, обычно вызывающие боль.
https://ru.wikipedia.org/wiki/%D0%9C%D0%BD%D0%BE%D0%B6%D0%B5%D1%81%D1%82%D0%B2%D0%B5%D0%BD%D0%BD%D0%B0%D1%8F_%D1%87%D1%83%D0%B2%D1%81%D1%82%D0%B2%D0%B8%D1%82%D0%B5%D0%BB%D1%8C%D0%BD%D0%BE%D1%81%D1%82%D1%8C_%D0%BA_%D1%85%D0%B8%D0%BC%D0%B8%D1%87%D0%B5%D1%81%D0%BA%D0%B8%D0%BC_%D0%B2%D0%B5%D1%89%D0%B5%D1%81%D1%82%D0%B2%D0%B0%D0%BC
Множественная чувствительность к химическим веществам (англ. Multiple Chemical Sensitivity, MCS) — хроническое болезненное состояние, проявляющееся в физических или психологических симптомах. Возникает у человека из-за предполагаемого воздействия микроскопических доз химических реагентов, используемых в быту и широко распространённых, но не являющихся признанными аллергенами. Среди распространённых симптомов — усталость, головная боль, тошнота, головокружение, кожные высыпания, воспаление дыхательных путей и боль в суставах. Среди химических веществ и продуктов, вызывающих симптомы, обычно называют косметическую и парфюмерную продукцию, бытовую химию, пестициды, синтетические ткани, красители и проч.
Хотя симптомы могут быть вполне реальны, современная медицина считает, что нет никаких научных доказательств того, что они действительно вызваны химическими агентами, а не являются симптомами других невротических состояний. Всемирная организация здравоохранения не включает множественную чувствительность к химическим препаратам в современную международную классификацию болезней.
https://ru.qaz.wiki/wiki/Cortical_spreading_depression
Корковая распространяющаяся депрессия (Cortical spreading depression, CSD) или распространяющаяся деполяризация — это волна электрофизиологической гиперактивности, за которой следует волна торможения.
Это также объясняет как сильный запах может вызвать мигрень, если активированный обонятельный нерв стимулируется к освобождению CGRP.
Патогенез мигрени включает в себя явление корковой распространяющейся депрессии (КРД, CSD), которая, как было показано, приводит к увеличению ПНП (ANP), и было высказано предположение, что ПНП (ANP) может быть вовлечён в нейрозащиту в этих условиях. (Окись азота также вовлечена как в нейротоксичность, так и в нейропротекцию, и было показано, что КРД (CSD) может увеличивать активность nNOS (neuronal NOS, https://en.wikipedia.org/wiki/Nitric_oxide_synthase)) [113 Wiggins AK, Shen PJ and Gundlach AL [2003] Atrial natriuretic peptide expression is increased in rat cerebral cortex following spreading depression: possible contribution to sd‐induced neuroprotection. Neuroscience 118: 715‐726.].
Тем не менее, здесь мы видим, что если ПНП (ANP) вызывает мигрень и мигрень увеличивает ПНП (ANP), это может быть порочный круг сам по себе, и может быть вовлечён в отношения центральной сенсибилизации (обсуждается далее) к хронической мигрени.
Кроме того, эта подгруппа нервов, чувствитльных к капсаицина, содержащие рецепторы TRPV1 (ваниллоида), содержат не только CGRP, но и вещество P (которое, как известно, участвует в болевом ощущении) (https://ru.wikipedia.org/wiki/%D0%92%D0%B5%D1%89%D0%B5%D1%81%D1%82%D0%B2%D0%BE_%D0%A0) [114 Palazzo E, Luongo L, de Novellis V, Berrino L, Rossi F and Maione S [2010] Moving towards supraspinal TRPV1 receptors for chronic pain relief. Mol Pain 6: 66.], и было показано, что вещество P увеличивает секрецию ПНП (ANP) [115 Church DJ, Arkinstall SJ, Vallotton MB, Chollet A, Kawashima E and Lang U [1996] Stimulation of atrial natriuretic peptide release by neurokinins in neonatal rat ventricular cardiomyocytes. Am J Physiol 270(3 Part 2): H935‐H944.]; это ещё одна область, где производство ПНП (ANP) может быть усилено в порочном цикле.
Church et al. показали, что секреция ПНП (ANP), вызываемая веществом P, была подавлена индометацином, что согласовывается с предшествующими исследованиями, которые показали, что хроническое лечение капсаицином [115] (хронически высокий уровень капсаицина приводит к десенсибилизации ваниллоидного рецептора [114]) или индометацин отменяет секрецию ПНП (ANP), вызванную растяжением, в естественных условиях и/или в пробирке [115].
Это демонстрирует, что стимуляция ваниллоидного рецептора участвует в высвобождении ПНП (ANP), вызванном растяжением; ещё один порочный цикл, если ПНП (ANP) также может стимулировать этот рецептор. (Это также вызывает вопрос о том, как НПВС (NSAIDS) оказывают своё обезболивающее действие; может ли быть, что одним из механизмов для этого является снижение уровней ПНП (ANP)?)
Существуют некоторые противоречивые доказательства влияния CGRP на секрецию ПНП (ANP); два более старых исследования показывают, что CGRP стимулирует секрецию ПНП (ANP), одно из более недавних исследований показывает, что α‐CGRP у крыс подавляет высвобождение ПНП (ANP) через рецепторы CGRP1. Все три из них были выполнены в одной и той же модели изолированного сердца крысы, [116. Piao FL, Cao C, Han JH, Kim SZ and Kim SH [2004] Calcitonin gene‐related peptide‐induced suppression of atrial natriuretic peptide release through receptors for CGRP1 but not for calcitonin and amylin. Eur J Pharmacol 483: 295‐300. 117. Schiebinger RJ and Santora AC [1989] Stimulation by calcitonin gene‐related peptide of atrial natriuretic peptide secretion in vitro and its mechanism of action. Endocrinology 124: 2473‐2479. 118. Yamamoto A, Kimura S, Hasui K, Fujisawa Y, Tamaki T, Fukui K, Iwao H and Abe Y [1988] Calcitonin gene‐related peptide (CGRP) stimulates the release of atrial natriuretic peptide (ANP) from isolated rat atria. Biochem Biophys Res Commun 155: 1452‐1458.] и, насколько можно определить, эффект β‐CGRP на ПНП (ANP), не был оценен, поэтому, возможно, дальнейшая работа здесь может объяснить конфликт.
Может быть, что CGRP начинает порочный цикл, или он может действовать как отрицательная обратная связь для ограничения чрезмерной стимуляции ПНП (ANP); это пока неясно.
Информация, подробно описанная выше, приводит к предположению, могут ли повышения ПНП (ANP) быть вовлечены в развитие хронических болевых состояний, таких как фибромиалгия или невропатическая боль.
По словам доктора Пэлла, все параметры цикла NO/ONOO были вовлечены в развитие гипералгезии с использованием животных моделей [74], поэтому ПНП (ANP), вероятно, участвует в формировании хронической боли, если только связан с NO.
В обзорной статье о фармакологии ваниллоидного рецептора обсуждаются доказательства того, что он может быть вовлечён в возникновение невропатической боли, а также того, что этот рецептор дополнительно активируется при синдроме раздражённого кишечника (СРК, IBS) [119 Cortright DN and Szallasi A [2004] Biochemical pharmacology of the vanilloid receptor TRPV1. An update. Eur J Biochem 271: 1814‐1819.], который, как мы знаем, связан как с ССВДП/УАРС/UARS, так и с хроническими заболеваниями, которые мы обсуждаем.
Lin et al. показали, что локальная инъекция CGRP, вещества P или капсаицина приводит к кожной вазодилатации и отёку, демонстрируя механизм нейрогенного воспаления, опосредованного стимуляцией рецептора TRPV1 [120 Lin Q, Li D, Xu X, Zou X and Fang L [2007] Roles of TRPV1 and neuropeptidergic receptors in dorsal root reflex‐mediated neurogenic inflammation induced by intradermal injection of capsaicin. Mol Pain 3: 30.].
Очевидно, что предстоит узнать больше о роли CGRP, вещества P и ваниллоидного рецептора при этих хронических заболеваниях.
Есть два исследования, которые показали, что ПНП (ANP) может снижать активность NMDA (https://en.wikipedia.org/wiki/N-Methyl-D-aspartic_acid).
Kuribayashi et al. показали, что ПНП (ANP) снижает NMDA-индуцированную нейротоксичность в сетчатке крысы посредством механизма увеличения синтеза дофамина [121 Kuribayashi K, Kitaoka Y, Kumai T, Munemasa Y, Kitaoka Y, Isenoumi K, Motoki M, Kogo J, Hayashi Y, Kobayashi S and Ueno S [2006] Neuroprotective effect of atrial natriuretic peptide against NMDA‐induced neurotoxicity in the rat retina. Brain Res 1071: 34‐41.].
Другое показало, что у этанолзависимых мышей ПНП (ANP) снижает эффект провокации припадков NMDA. Однако он НЕ ингибировал NMDA-индуцированные припадки у мышей, которые не зависели от этанола. (В этой статье также указывалось, что потребление высоких доз этанола может значительно снизить уровень ПНП (ANP)) [122 Kovács GL [2000] Atrial natriuretic peptide modulates N‐methyl‐D‐aspartate‐induced hyperexcitability in ethanol‐dependent mice. Eur J Pharmacol 401: 343‐347.].
Эти исследования подтверждают возможную роль ПНП (ANP) в нейропротекции при определённых условиях.
Полагают, что нейропротекция от ПНП (ANP) может быть результатом того, что увеличение cGMP может привести к снижению внутриклеточных концентраций кальция, что может снизить активацию NMDA в присутствии ишемии [113].
Однако напомним, что если NOS разъединён, то увеличение пероксинитрита будет способствовать увеличению внутриклеточных концентраций кальция (см. рис. 4), так что активированный цикл NO/ONOO приведёт к нейротоксичности с ПНП (ANP) стимуляции.
Снова глядя на (рис.5), можно предположить, что, несмотря на возможное негативное влияние ПНП (ANP) на активность NMDA, стрелки, указывающие на повышенные NO, iNOS и активность ваниллоидных рецепторов от ПНП (ANP) в дополнение к разъединению NOS, могут преодолеть любой ингибирующий эффект и привести к общему стимулирующему эффекту на активность NMDA у индивидуума, у которого активирован цикл NO/ONOO.
Однако знание того, что те, кто имеет нарушения дыхания во сне (SDB), вероятно, имеют низкие уровни магния (как обсуждалось выше), добавляет сюда ещё один слой; дефицит магния вызывает гиперчувствительность рецепторов NMDA к стимуляции [74].
Также часть стрессовой реакции (которая присутствует в борьбе за дыхание) включает выделение больших количеств глутамата и аспартата, которые будут стимулировать рецептор NMDA [78].
В-четвёртых, было показано, что аминокислота гомоцистеин повышен при Апноэ (OSAS) [123 Bjelland I, Tell GS, Vollset SE, Refsum H and Ueland PM [2003] Folate, vitamin B12, homocysteine, and the MTHFR 677C‐>T polymorphism in anxiety and depression: the Hordaland Homocysteine Study. Arch Gen Psychiatry 60: 618‐626.] и он оказывает прямое возбуждающее действие на рецептор NMDA [68].
Поэтому представляется вполне вероятным, что общим результатом нарушений дыхания во сне (SDB) может быть повышение активности NMDA. Это делает людей с нарушениями дыхания во сне (SDB) уязвимыми к воздействию эксайтотоксинов, таких как MSG (глутамат мононатрия) и аспартам, с повышенным риском мигрени и другими последствиями нейроэксайтотоксичности [74].
https://en.wikipedia.org/wiki/Excitotoxicity
https://ru.wikipedia.org/wiki/%D0%AD%D0%BA%D1%81%D0%B0%D0%B9%D1%82%D0%BE%D1%82%D0%BE%D0%BA%D1%81%D0%B8%D1%87%D0%BD%D0%BE%D1%81%D1%82%D1%8C
Эксайтотоксичность (от англ. to excite — возбуждать, активировать и токсичность) — патологический процесс, ведущий к повреждению и гибели нервных клеток под воздействием нейромедиаторов, способных гиперактивировать NMDA- и AMPA-рецепторы. При этом излишнее поступление ионов кальция в клетку активирует ряд ферментов (фосфолипаз, эндонуклеаз, протеаз (кальпаины)), разрушающих цитозольные структуры и приводит к запуску апоптоза клетки. В качестве эксайтотоксинов могут выступать L-глутамат и глутаматомиметики (α-аминометилизоксазолпропионат (АМРА), виллардиин, каинат, квисквалат, N-метил-D-аспартат (NMDA), метилглутамат и ряд других веществ). Процесс может играть определённую роль в патогенезе рассеянного склероза, болезни Альцгеймера, амиотрофического латерального склероза, болезни Паркинсона, болезни Гентингтона, аутизма[1], а также в развитии глаукомной оптиконейропатии.
Было обнаружено, что ПНП (ANP) обладает антиоксидантным или прооксидантным действием в зависимости от различных экспериментальных условий. ПНП (ANP), по-видимому, приводит к образованию активных форм кислорода (АФК, https://en.wikipedia.org/wiki/Reactive_oxygen_species, ROS, https://ru.wikipedia.org/wiki/%D0%90%D0%BA%D1%82%D0%B8%D0%B2%D0%BD%D1%8B%D0%B5_%D1%84%D0%BE%D1%80%D0%BC%D1%8B_%D0%BA%D0%B8%D1%81%D0%BB%D0%BE%D1%80%D0%BE%D0%B4%D0%B0), однако в некоторых исследованиях он также действует как антиоксидант [124 De Vito P, Incerpi S, Pedersen JZ and Luly P [2010] Atrial natriuretic peptide and oxidative stress. Peptides 31: 1412‐1419.].
Scarpino et al. рассмотрели различия в продукции АФК (ROS) эндотелиальными клетками пупочной вены человека в зависимости от стимуляции ПНП (ANP) дикого типа (TT2238) или с вариантом гена ПНП (ANP) (CC2238); с вариантом гена ПНП (ANP) привёл к большему продуцированию АФК (ROS) и увеличению экспрессии генов веществ, участвующих в атерогенезе и ремоделировании сосудов.
https://ru.wikipedia.org/wiki/%D0%90%D1%82%D0%B5%D1%80%D0%BE%D1%81%D0%BA%D0%BB%D0%B5%D1%80%D0%BE%D0%B7#%D0%9F%D0%B0%D1%82%D0%BE%D0%B3%D0%B5%D0%BD%D0%B5%D0%B7
Патогенез атеросклероза называют атерогенезом.
Это означает, что данный вариант ПНП (ANP) приведёт к большему окислительному стрессу и повышенной эндотелиальной дисфункции в естественных условиях [125 Scarpino S, Marchitti S, Stanzione R, Evangelista A, Di Castro S, Savoia C, Quarta G, Sciarretta S, Ruco L, Volpe M, and Rubattu S [2009] Reactive oxygen species‐mediated effects on vascular remodeling induced by human atrial natriuretic peptide T2238C molecular variant in endothelial cells in vitro. J Hypertens 27: 1804‐1813.].
Наличие полиморфизмов гена ПНП (ANP), которых, по-видимому, несколько [81, 126 Nannipieri M, Manganiello M, Pezzatini A, De Bellis A, Seghieri G and Ferrannini E [2001] Polymorphisms in the hANP (human atrial natriuretic peptide) gene, albuminuria, and hypertension. Hypertension 37: 1416‐1422.], объясняет различные результаты в исследованиях, рассматривающих влияние ПНП (ANP) на окислительный стресс, но может также объяснить, когда станет известно больше об этих полиморфизмах, различия в клинической картине у людей с ССВДП/УАРС/UARS, или, возможно, даже почему у некоторых людей ограничения дыхательных путей протекают бессимптомно, а некоторые имеют клинический синдром ССВДП/УАРС/UARS.
Можно ожидать, что полиморфизмы в гене ПНП (ANP) объясняют возможность переменного влияния ПНП (ANP) на поддержание или гашение цикла NO/ONOO.
Также напрашивается вопрос, какие результаты были бы получены во всех вышеупомянутых исследованиях ПНП (ANP), если бы вместо ПНП (ANP) человека дикого типа использовался изменённый ген ПНП (ANP)? Несут ли эти люди с ССВДП/УАРС/UARS, CFS (СХУ)/FM (ФМ), MCS и т.д. мутантный ген ПНП (ANP)? Надеюсь, на эти вопросы смогут ответить будущие исследования.
Во многих исследованиях было показано, что ПНП (ANP) человека оказывает противовоспалительное воздействие. Было показано, что ПНП (ANP) снижает вызванное липополисахаридом повышение IL‐1β и IL‐6 у крыс [127 Koga H, Hagiwara S, Shingu C, Matsumoto S, Yokoi I and Noguchi T [2010] Human atrial natriuretic peptide ameliorates LPS‐induced acute lung injury in rats. Lung 188: 241‐246.].
Три отдельных исследования, два на мышах и одно в культуре клеток, показали, что ПНП (ANP) участвует в снижении уровней TNF‐α и NF‐κB [128. Vellaichamy E, Kaur K and Pandey KN [2007] Enhanced activation of pro‐inflammatory cytokines in mice lacking natriuretic peptide receptor‐A. Peptides 28: 893‐899. 129. Ladetzki‐Baehs K, Keller M, Kiemer AK, Koch E, Zahler S, Wendel A and Vollmar AM [2007] Atrial natriuretic peptide, a regulator of nuclear factor‐kappaB activation in vivo. Endocrinology 148: 332‐336. 130. Kiemer AK, Weber NC and Vollmar AM [2002] Induction of IkappaB: atrial natriuretic peptide as a regulator of the NF‐kappaB pathway. Biochem Biophys Res Commun 295: 1068‐1076.].
Однако эти исследования противоречат результатам недавнего исследования выше, в котором использовалась модель эндотоксического шока, и обнаружили, что ПНП (ANP) был связан с повышенным уровнем TNF‐α посредством увеличения экспрессии iNOS, также у мышей.
Могут существовать другие переменные, которые ещё не очевидны, такие как неизвестные генетические различия или, возможно, наличие или отсутствие активированного цикла NO/ONOO.
Наконец, похоже, что существует механизм отрицательной обратной связи в том, что NO может ингибировать секрецию ПНП (ANP) [42].
Yuan и др., как обсуждалось выше, показали, что лептин снижает секрецию ПНП (ANP) за счёт увеличения NO, которая сниженает ПНП (ANP) [53].
При нарушениях дыхания во сне (SDB) нас интересует в основном производство ПНП (ANP) предсердиями в ответ на изменения внутригрудного давления, и поэтому, если NO участвует в обратной связи для снижения этого производства, он должна быть произведен локально в предсердиях, чтобы иметь эффект; как мы помним, NO производит эффект только локально, потому что его период полураспада такой короткий.
Этот короткий период полураспада ограничивает его способность изменять общее количество секреции ПНП (ANP) с течением времени, потому что при нарушениях дыхания во сне (SDB) стимул для секреции ПНП (ANP) будет эпизодическим; следовательно, к моменту возникновения следующего респираторного эпизода (https://en.wikipedia.org/wiki/Respiratory_disturbance_index) ранее произведённый NO уже рассеивается, и влияние внутригрудного давления на секрецию ПНП (ANP) в начале следующего эпизода будет неизменным по сравнению с условиями предшествующего респираторного события.
Однако, если лептин повышен, а это гормон, который будет оказывать устойчивое влияние на выработку NO, что затем может оказывать более устойчивое влияние на снижение производства ПНП (ANP), вызывая снижение липолиза, как обсуждалось ранее.
Если производство NO увеличивается с помощью механизма цикла NO/ONOO, запускаемого локально в предсердиях, то ПНП (ANP), производимый эпизодически при нарушениях дыхания во сне (SDB), может иметь возможность обратной связи для снижения собственного производства через NO.
Основываясь на том, что мы знаем, что ПНП (ANP) повышен при Апноэ (OSAS), и на поразительной корреляции эффектов ПНП (ANP) с синдромом ССВДП/УАРС/UARS, этот механизм обратной связи NO в конечном итоге может быть не очень значимым. Дизайн эксперимента для проверки этой части гипотезы ПНП (ANP) может быть сложным.
Подводя итог возможному влиянию ПНП (ANP) на цикл NO/ONOO (см. рис.5);
— ПНП (ANP) имеет множественные стимулирующие эффекты, которые могут увеличить уровни индукции NO и iNOS.
— ПНП (ANP) также имеет некоторые эффекты, которые могут свести на нет некоторые элементы цикла.
— В конечном счёте, у каждого индивидуума это будет совокупность стимулирующих и ингибирующих эффектов, которые и предопределят, предрасполагает ли повышение ПНП (ANP) к активации цикла NO/ONOO, причём потенциально большим фактором является полиморфизм ПНП (ANP), который есть у человека.
Согласно этой части теории, которая называется "гипотеза ANP/NO/ONOO", у тех, у кого есть ССВДП/УАРС/UARS, предполагаются более высокие уровни ПНП (ANP), действующие системно, и активизированы во всех областях в организме, где цикл NO/ONOO был приведён в движение, создавая системное заболевание.
Предполагается, что при Апноэ (OSAS) присутствует сопротивление ПНП (ANP), поэтому любой эффект от повышения NO и iNOS будет локализован и системно не усилен.
Большинство источников, которые обсуждают ССВДП/УАРС/UARS и Апноэ (OSAS) с точки зрения усталости, обсудят дневную сонливость, измеренную по шкале сонливости Epworth, и более объективно — через MSLT (Multiple Sleep Latency Test) [2].
Однако, поскольку пациенты с ССВДП/УАРС/UARS, как правило, имеют хроническую бессонницу, шкала сонливости Эпворта может не точно измерять их усталость, потому что при бессоннице по определению у кого-то возникают трудности с засыпанием.
Действительно, в исследовании здоровья сердца во сне было установлено, что для женщин (помните большую долю женщин с ССВДП/УАРС/UARS) шкала сонливости Эпворта не коррелировала с их сообщениями о чувстве усталости, в то время как у мужчин была корреляция между двумя факторами [131 Baldwin CM, Kapur VK, Holberg CJ, Rosen C, Nieto FJ and Sleep Heart Health Study Group [2004] Associations between gender and measures of daytime somnolence in the Sleep Heart Health Study. Sleep 27: 305‐311.].
Гипотеза ПНП (ANP)/NO/ONOO даёт нам гораздо больше объяснений усталости, наблюдаемой при ССВДП/УАРС/UARS, кроме просто лишения сна.
1) Гипотензия, а также снижение сердечного выброса, вызванное ПНП (ANP), вызовет усталость;
2) надпочечниковая недостаточность, опосредованная ПНП (ANP), вызывает усталость и Ортостатическую гипотензию;
3) митохондриальная дисфункция, вызванная повышением уровня пероксинитрита посредством активации iNOS ПНП (ANP), вызывает усталость; и
4) множественные факторы мигрени, вызванные увеличением CGRP ПНП (ANP), могут вызывать усталость вне боли мигрени: аура мигрени, предварительные симптомы мигрени и явление тихой мигрени.
Поэтому гипотеза ПНП (ANP)/NO/ONOO предполагает, что пациенты с ССВДП/УАРС/UARS должны оцениваться иначе, чем пациенты с Апноэ (OSAS), потому что их усталость может отражать больше, чем просто сонливость, и может оказаться так, что шкала Эпворта недостаточна для измерения этих симптомов при ССВДП/УАРС/UARS из-за бессонницы.
Альтернативная шкала для измерения симптомов при нарушениях дыхания во сне была опубликована д-ром Барри Краков [132 Krakow B [2007] Sound Sleep, Sound Mind. Hoboken, NJ: John Wiley and Sons, Inc.], и она может оказаться более эффективным инструментом для оценки тяжести ССВДП/УАРС/UARS и реакции на лечение.
В своей книге о парадигме цикла NO/ONOO доктор Пэлл предполагает, что генетика будет играть роль в том, почему некоторые люди попадают в механизм порочного цикла, а другие нет [74].
Это, вероятно, играет роль в спектре ССВДП/УАРС/UARS, предложенном здесь, и, как обсуждалось выше, тип полиморфизма ПНП (ANP), который имеется у человека, вероятно, будет влиять на клиническую картину.
Другие гены, кодирующие ферменты, на которые влияет обсуждённый выше процесс, также могут быть вовлечены в различия в экспрессии заболевания.
Юань и др., используя мышей, изучали ПНП (ANP) и его рецепторы в диких типах и с полиморфизмом с дефицитом eNOS (гомозиготным), мутацией, которая также встречается у людей.
Результаты показали, что мыши с выключенным геном eNOS-/- имели повышенную экспрессию ПНП (ANP), а также рецепторов NPR‐A и NPR‐C по сравнению с мышами дикого типа [133 Yuan K, Kim SY, Oh YB, Yu J, Shah A, Park BH and Kim SH [2010] Upregulation of ANP and NPR‐C mRNA in the kidney and heart of eNOS knockout mice. Peptides 31: 1319‐1325.].
Это говорит о том, что люди с тем же полиморфизмом могут иметь повышенную восприимчивость к синдрому ССВДП/УАРС/UARS, опосредованному ПНП (ANP), потому что их уровни ПНП (ANP) будут выше, и их реакция на ПНП (ANP) может быть повышена.
Дикки и др. исследовали мутацию ПНП (ANP), которая в настоящее время генетически связана с семейной фибрилляцией предсердий; они показали, что мутантный ПНП (ANP) имел значительно больший период полураспада (4,5 минут), что было вторичным по отношению к пониженной деградации нейтральной эндопептидазой.
Показано, что у поражённых индивидуумов уровни ПНП (ANP) в сыворотке в 5‐10 раза выше, чем у незатронутых [134 Dickey DM, Yoder AR and Potter LR [2009] A familial mutation renders atrial natriuretic peptide resistant to proteolytic degradation. J Biol Chem 284(29):19196‐202.].
Макки и др. продемонстрировали, что продукт этой мутации ПНП (ANP) показал более высокие плазменные активации cGMP, диурез, натрийурез, ингибирование ренин-ангиотензин-альдостерона и гипотензивные свойства по сравнению с оригинальным ПНП (ANP), и что это было вторичным по отношению сниженному распаду [81]. Кажется правдоподобным, что люди с тяжёлым ССВДП/УАРС/UARS могут быть носителями этого мутантного гена ПНП (ANP).
Содержание https://healthy-back.dreamwidth.org/412990.html
Назад: https://healthy-back.dreamwidth.org/413620.html